在心血管疾病研究領(lǐng)域，人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生的心臟類器官因其能模擬心臟早期發(fā)育和疾病特征而備受關(guān)注。然而，傳統(tǒng)二維微電極陣列僅能記錄平面信號(hào)，無(wú)法捕捉心臟類器官中電信號(hào)的三維傳播動(dòng)態(tài)，限制了其在心律失常等復(fù)雜疾病建模中的應(yīng)用。近日，約翰斯·霍普金斯大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)出具有可編程特性的形狀自適應(yīng)殼裝微電極陣列（shell MEA），實(shí)現(xiàn)了對(duì)三維心臟類器官（Cardiac Organoids）的高時(shí)空分辨率電生理信號(hào)采集與分析。該成果以"3D Spatiotemporal Electrophysiology of Cardiac Organoids Using Shell Microelectrode Arrays"為題發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊《Advanced Materials》上。
技術(shù)背景與創(chuàng)新設(shè)計(jì)心臟類器官通過(guò)自組裝形成具有腔室樣結(jié)構(gòu)的微組織，能夠自發(fā)跳動(dòng)并模擬心臟的電生理特性。然而，傳統(tǒng)電生理記錄技術(shù)如二維微電極陣列或膜片鉗存在明顯不足：二維陣列僅能捕獲類器官基底表面的信號(hào)，而膜片鉗需要解離類器官，破壞其三維結(jié)構(gòu)且無(wú)法進(jìn)行長(zhǎng)期觀測(cè)。光學(xué)成像技術(shù)雖能提供部分時(shí)空信息，但易受光漂白和光毒性影響，且穿透深度有限。研究團(tuán)隊(duì)基于自折疊雙分子層原理，設(shè)計(jì)了一種shell MEA。該陣列由四個(gè)十字形片段組成，可在水溶液中自主折疊成籠狀結(jié)構(gòu)，包裹整個(gè)類器官表面，其光學(xué)透明性允許同時(shí)進(jìn)行鈣離子成像，驗(yàn)證電生理傳播模式。其核心創(chuàng)新包括：- 定制化幾何結(jié)構(gòu)：可調(diào)整電極布局，適應(yīng)不同尺寸（0.5–1.5 mm直徑）的類器官；
- 高密度電極分布：16個(gè)電極均勻覆蓋類器官上、中、下區(qū)域，確保全表面信號(hào)采集。
圖1. shell MEA與3D打印微孔集成用于心臟類器官封裝。shell MEA的制造采用五層光刻掩模工藝，在石英晶圓上逐層沉積鍺犧牲層、SU-8絕緣層、金電極和導(dǎo)電聚合物PEDOT:PSS涂層。通過(guò)調(diào)控SU-8雙分子層的交聯(lián)度和厚度，可實(shí)現(xiàn)可控的折疊角度和時(shí)間。團(tuán)隊(duì)采用摩方精密microArch® S240 （精度：10μm）高精度3D打印機(jī)和生物相容性樹脂（BIO）材料制造定制化微孔板，確保類器官精準(zhǔn)定位到 shell MEA中心。微孔板通過(guò)UV固化后，與shell MEA基底牢固粘合，形成完整的檢測(cè)系統(tǒng)。這一技術(shù)突破避免了傳統(tǒng)手動(dòng)操作的誤差，為高通量應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。圖2. shell MEA制備及電化學(xué)特性表征。
長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)與藥物響應(yīng)分析為驗(yàn)證殼層MEA在心臟毒性篩選中的應(yīng)用潛力，團(tuán)隊(duì)測(cè)試了9天內(nèi)異丙腎上腺素（正性肌力藥物）、E-4031（hERG通道阻滯劑）和血清素對(duì)心肌類器官電生理參數(shù)的影響：- 異丙腎上腺素（10 μM）導(dǎo)致場(chǎng)電位振幅增加81%、跳動(dòng)頻率上升84%、場(chǎng)電位持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)12%，符合其正性變時(shí)和變力作用；
- E-4031（1 μM）引起頻率下降34%、持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)64%，模擬了心律失常風(fēng)險(xiǎn)；這些結(jié)果與臨床前數(shù)據(jù)一致，驗(yàn)證了 shell MEA在藥物心臟毒性評(píng)估中的可靠性。
圖3. shell MEA的特性分析，用于優(yōu)化心臟類器官的電生理記錄。圖4. 連續(xù)記錄與藥理響應(yīng)監(jiān)測(cè)。通過(guò)檢測(cè)局部激活時(shí)間（LAT），團(tuán)隊(duì)生成了高分辨率三維等時(shí)線圖。基于最大斜率法（非振幅法）的LAT檢測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)87.5%，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)方法（69.6%）。插值算法（徑向基函數(shù)）將16個(gè)電極數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為全表面激活序列，揭示類器官內(nèi)電信號(hào)傳播路徑（如從左至右，延遲約15 ms）。更重要的是，殼層MEA的透明性允許同步鈣成像驗(yàn)證。對(duì)比顯示，三維電生理映射與鈣成像激活圖高度相關(guān)，但三維映射測(cè)得的傳導(dǎo)速度（CV）更高。這種差異源于鈣成像的時(shí)空分辨率限制及二維投影的片面性，突顯了三維全表面記錄的優(yōu)勢(shì)。圖5. 自發(fā)性跳動(dòng)的心臟類器官的三維活化映射。
在異丙腎上腺素處理后，三維CV映射進(jìn)一步顯示傳導(dǎo)加速（均值從5.12升至6.28 cm/s），且傳播模式呈現(xiàn)區(qū)域異質(zhì)性，提示類器官內(nèi)細(xì)胞類型分布不均。這種空間分辨能力為研究心律失常機(jī)制（如傳導(dǎo)阻滯或折返）提供了新工具。
圖6. 3D傳導(dǎo)速度映射及與鈣成像的一致性驗(yàn)證。
總結(jié)：研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的殼層微電極陣列技術(shù)，通過(guò)全表面三維電生理映射，解決了心臟類器官研究中的關(guān)鍵瓶頸。其創(chuàng)新設(shè)計(jì)、長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)能力及多模態(tài)集成優(yōu)勢(shì)，為心臟疾病建模和藥物測(cè)試提供了更精準(zhǔn)、高效的平臺(tái)。這一突破不僅推動(dòng)了類器官技術(shù)的功能化進(jìn)展，還可擴(kuò)展至腦類器官、骨骼肌類器官等電活性組織模型。其高通量制造潛力（晶圓級(jí)加工）與微機(jī)電系統(tǒng)（MEMS）兼容性，為大規(guī)模藥物篩選和個(gè)性化醫(yī)療奠定基礎(chǔ)。
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更新時(shí)間：2025-10-20
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